莫扎伊斯克第一次见于史书记载是在1231年，当时它是切尔尼戈夫公国下属的一块封地。后来它又成为斯摩棱斯克公国的一座要塞，并一度为斯摩棱斯克王公费奥多尔·罗斯季斯拉维奇所有。莫斯科公国在1303年控制了这座城镇，并在接下来的几个世纪里为持续占有它而与立陶宛人时有纷争。历任莫斯科大公通常将莫扎伊斯克作为其兄弟的封地。1517年最后一个莫扎伊斯克王公瓦西里·谢苗诺维奇死后，此地被并入莫斯科公国。

在拿破仑入侵俄国时，莫扎伊斯克是守卫莫斯科的重地。著名的博罗季诺战役就发生在距该城12千米处。

当地第一座石制大教堂建于14世纪早期，1849年，教堂被拆除，并用原有的史料重建。