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1907年，荀慧生被其父卖给梆子艺人庞启发为徒。按照常规1915年就应出师，由于荀父与庞启发在荀慧生学艺的契约上没有标明具体的出师时间，荀慧生在学艺后期红极一时，给师傅赚了很多钱，庞启发不让荀慧生出师，威胁并软禁了他。后在李洪春、尚小云的帮助下逃走。由白社及三乐班主李继良出面，以折衷办法达成协议，延长出师时间两年，演出所得与师傅对半分成。
1916年10月6日，荀慧生出师。1917年，加入朱幼芬戏班。
1919年9月9日，荀慧生首次在上海天蟾舞台以《花田错》打炮。当时随杨小楼，谭小培，尚小云同去，有三小一白之称。
1923年，荀慧生收票友叶寿梅为徒，为荀慧生第一个弟子。
1925年，加入余叔岩、杨小楼所组双胜社，在香厂新明戏院演出。阵容十分齐整，旦角是荀慧生，架子花武二花是钱金福，丑角是王长林，小生是冯蕙林。在这个时期唱过多次新鲜好戏，如《青石山》中，杨小楼的关平，余叔岩的吕洞宾，钱金福的周仓；《战宛城》，余叔岩饰张绣，杨小楼饰典韦，钱金福饰许褚，荀慧生饰邹氏，王长林饰胡车。又排了一出老戏《摘缨会》，余叔岩的楚庄王，荀慧生的许姬，杨小楼的唐狡，钱金福的先蔑，王长林的襄老。此外，余叔岩与荀慧生还合演了很多生旦对儿戏，如《打鱼杀家》、《南天门》、《梅龙镇》等。
1925年4月26日，农历乙丑年四月初四日：余叔岩首演《摘缨会》
余叔岩在新明戏院首演《摘缨会》。余饰楚庄王，杨小楼饰唐狡，荀慧生饰许姬，钱金福饰先蔑，王长林饰襄老。
1925年10月2日，农历乙丑年八月十五日：荀慧生改艺名“白牡丹”为荀慧生
经杨小楼、余叔岩建议，荀慧生改艺名“白牡丹”为荀慧生。
1927年7月23日，农历丁卯年六月廿五日：《顺天时报》举办的“五大名伶新剧夺魁”结果揭晓
《顺天时报》举办的“五大名伶新剧夺魁”，历时一月终得出结果，五人分别以梅兰芳《太真外传》、程艳秋《红佛传》、尚小云《摩登伽女》、荀慧生《丹青引》、徐碧云《绿珠坠楼》入选夺魁剧目。
1928年1月13日，农历丁卯年十二月廿一日：1928年1月13日第一舞台演出全本《红鬃烈马》：
1929年，农历己巳年：时慧宝搭春生社
1929年至1932年，时慧宝搭入春生社与荀慧生合作，主要演于吉祥和哈尔飞戏院。主要剧目有：《换子》、《金马门》、《摔琴》、《雪杯圆》、《骂王朗》、《朱砂痣》、《七星灯》、《乌盆记》、《上天台》等。
1929年4月，农历己巳年：1929年第一舞台夜戏山西赈灾会募款义演
第一舞台夜戏山西赈灾会募款义演。梅兰芳、余叔岩、杨小楼、高庆奎、荀慧生、程艳秋、王又宸、马连良、尚和玉、侯喜瑞、阎岚秋等名伶参加演出。
1931年，长城公司请梅兰芳、尚小云、程艳秋、荀慧生四人，合灌唱片《四五花洞》一张，由徐兰沅京胡，王少卿京二胡，何斌奎司鼓，成为稀世绝品，并使“四大名旦”的称谓更深入人心。
1931年5月20日，言菊朋四次赴沪演出，与荀慧生同行，于上海大舞台演出《荀灌娘》。6月9日，上海杜氏祠堂落成会演，演出《鸿鸾禧》。6月10日，演出《红鬃烈马》中的《银空山》《大登殿》。
1931年6月11日，演出《五花洞》，梅兰芳、程艳秋、尚小云、荀慧生饰四潘金莲。
1932年3月11日，荀慧生于北京哈尔飞剧院首演《红楼二尤》
1933年1月9日，荀慧生收丁云兰为徒。
1935年5月20日，荀慧生首次赴武汉演出于汉口大舞台。配演的有老生王文源、武生吴彦衡、老旦李多奎、花脸蒋少奎、小丑马富禄。剧目有荀慧生独创的《元宵谜》、《香罗带》、《钗头凤》、《丹青引》、《荀灌娘》等，也有别具荀派风味的《十三妹》、《大英杰烈》、《玉堂春》、《战宛城》等传统戏。
1936年10月10日，怀仁堂庆祝双十节堂会，演出《大登殿》。10月22日，首演《红娘》。
1939年5月3日，童芷苓拜荀慧生为师
1939年6月14日，荀慧生收徐东霞为徒
1939年8月8日，毛世来拜荀慧生为师
1958年2月，戏曲界人士研究在大跃进中戏曲界如何创作更多的新剧目。由老舍、张季纯出面召集戏曲界人士研究在大跃进中戏曲界如何创作更多的新剧目为第二年国庆十周年献礼的问题。荀慧生、张君秋、裘盛戎等30多人出席。
1959年5月25日，京剧《金玉奴》座谈会召开。《金玉奴》是荀慧生60高龄时重新加工整理的剧目，且自编自导自演，与会者一致予以肯定，同时也指出了一些不足。
1959年7月，农历己亥年：孙毓敏参加荀慧生京剧团
孙毓敏从北京市戏曲学校毕业，7月分配到北京荀慧生京剧团工作。
1961年6月，农历辛丑年：荀慧生京剧团赴江浙与上海等地演出
荀慧生京剧团赴江浙与上海等地演出。在沪期间，上海广播电台播放了孙毓敏的《荀灌娘》与《蝴蝶杯》的选场，她在《解放日报》撰文《看荀慧生老师演出杜十娘有感》。
1961年6月3日，农历辛丑年四月二十日：荀慧生京剧团赴上海演出第一天
演出剧目
《白蛇传》（孙毓敏饰白蛇，别永德饰许仙，吴纪敏饰青蛇，赵炳啸饰法海，赵慧英饰“水斗”之白蛇）
1961年6月4日，农历辛丑年四月廿一日：荀慧生京剧团赴上海演出第二天
荀慧生京剧团在上海中国戏院（牛庄路）公演第二天。
演出剧目
《荀灌娘》（孙毓敏，黄文俊，刘永贵，茹绍瑞，李薇华、赵慧英饰女兵）
1961年6月6日，农历辛丑年四月廿三日：荀慧生京剧团赴上海演出第四天
荀慧生京剧团在上海中国戏院（牛庄路）公演第四天。
演出剧目
《蝴蝶杯》（孙毓敏，徐和才）
1961年6月17日，农历辛丑年五月初五日：荀慧生京剧团赴上海演出第十五天
荀慧生京剧团在上海中国戏院（牛庄路）公演第十五天。
演出剧目
《花田八错》（荀慧生）
1961年6月18日，农历辛丑年五月初六日：荀慧生京剧团赴上海演出第十六天
荀慧生京剧团在上海中国戏院（牛庄路）公演第十六天。
演出剧目
《金玉奴》（荀慧生）1961年6月19日，农历辛丑年五月初七日：荀慧生京剧团赴上海演出第十七天
荀慧生京剧团在上海中国戏院（牛庄路）公演第十七天。
演出剧目
《红娘》（荀慧生）
1961年6月20日，农历辛丑年五月初八日：荀慧生京剧团赴上海演出第十九天
荀慧生京剧团在上海中国戏院（牛庄路）公演第十九天。
演出剧目
《杜十娘》（荀慧生饰杜十娘，孙毓敏饰丫鬟）
1966年8月23日，遭到批斗。
艺术传人
荀慧生一生收徒之众，不计其数，他指导和亲自传授的后人、学生、徒弟有：吴纪敏、金淑华、李薇华、王紫苓、宋德珠、毛世来、黄少华、童芷苓、李玉茹、李玉芝、吴素秋、赵燕侠、小王玉蓉、张正芳、尚明珠、厉慧敏、陆正红、宋长荣、李妙春、许翰英、刘长瑜、孙毓敏等，其长子荀令香工旦，其女荀令莱亦为其传人。1958年荀慧生先生收秦腔演员全巧民，亲自传授《豆汁记》。还有许多人虽未拜师，但多得其亲授。
一生演出了三百多出戏，其中代表作为《元宵谜》《玉堂春》《棋盘山》等，与杨小楼、尚小云、谭小培一起称为“三小一白”。
六大喜剧、《元宵谜》《丹青引》《绣襦记》《勘玉钏》《红娘》《卓文君》；六大悲剧 《钗头凤》《杜十娘》《鱼藻宫》《红楼二尤》《霍小玉》《晴雯》；六大武剧：《陶三春》《大英杰烈》《荀灌娘》《美人一丈青》《婚姻魔障》 《盘丝洞》；六大传统剧：《贩马记》《玉堂春》《十三妹》《棋盘山》《得意缘》《金玉奴》； 六大移植剧：《花田错》、《赵五娘》、《辛安驿》《元宵谜》《香罗带》《庚娘》； 六大跌扑剧：《蝴蝶梦》《东方夫人》《九曲桥》《东吴女丈夫》《战宛城》《翠屏山》； 可见其能戏之多
荀慧生长年与陈墨香、陈水钟合作，编演了大量的新戏，在排演中得到王瑶卿的大力帮助。他演出的剧目有三百多出，大致有以下三类剧目：一是《绣襦记》《丹青引》《红娘》《勘玉钏》《钗头凤》《鱼藻宫》《红楼二尤》《荀灌娘》等新编演的剧目；二是《贩马记》《玉堂春》《十三妹》《得意缘》等增益首尾的传统剧目；三是从梆子移植为京剧的《花田错》《元宵谜》《辛安驿》《香罗带》等将近四十出戏。其他剧目还有《杜十娘》《金玉奴》《卓文君》《胭脂虎》《霍小玉》等。
有《荀慧生演剧散论》、《荀慧生演出剧本选集》、《荀慧生舞台艺术》等书行世。
他历任中国戏曲家协会艺委会副主任，北京市戏曲研究所所长，河北省梆子剧院院长，河北省政协委员，北京市文联常务理事，北京市戏曲编导委员会主任等职。
他对唱和念的要求非常严格，认为唱要“以有限的腔调曲表达繁复错综的感情”，而念白在与观众交流时“比歌唱更直接、更有力一些”。为此，他主张唱和念时生活感和艺术性两者结合，协调融洽，并与表情、身段的真实自然相一致，互为表里。这正是荀派表演的特殊风格。他在继承传统的基础上，在剧本、唱腔、表演、念白、到服饰等方面都进行了创新的实践与探索。在唱腔艺术方面荀慧生大胆破除传统局限，发挥个人嗓音特长，吸取昆、梆、汉、川等曲调旋律，大胆创新。这不是简单的一曲多用，而是从生活出发，从人物感情与心境出发，字正腔圆，腔随情出，令人着迷。他善于使用上滑下滑的装饰音，听来俏丽、轻盈、谐趣具有特殊的韵味。他还十分注重道白艺术，吐字清晰，声情并貌，他创造出融韵白、京白为一体的念白，韵调别致，具有特殊的表现力。表演方面他强调“演人不演行”，不受行当限制，根据需要进行必要的突破，他塑造的许多少女、少妇的艺术形象，具有大众化、生活化的特点。娇雅妩媚、清秀俊美、风格各异。
他的唱腔素以柔媚婉约著称，他有不少精彩的唱段，成为荀派弟子的必修课目。他的唱腔委婉动听，俏丽多姿，声情并茂，感人至深。他敢于标新立异，创造新腔；广采博收，吸取其他剧种唱腔的长处，设计新腔。如《红娘》中那段“反四平调”脍炙人口。他善于使用上滑下滑的装饰音，听来俏丽、轻盈、谐趣，具有特殊的韵味。荀慧生编制新腔坚持三条原则：一是让人喜悦；二是让人听懂；三是让人动情。
荀慧生的念白有独特的风格，柔和圆润，富于韵律美。他不照搬传统的韵白和京白，从人物的感情感出发，富含人物的思想感情，充分显示出人物的内心世界，轻重缓急，恰到好处，流利感人，又声声入耳。既具有音乐美，又具有生活美。
京剧四大名旦之一的荀慧生先生是一位值得中华民族骄傲，值得后人敬仰的艺术大师。
荀慧生既非梨园世家，又无权贵支撑，他从一个一字不识的农村的穷孩子六岁被卖到戏班学唱梆子，在二十七岁就荣获京剧“四大名旦”的桂冠，成为与梅兰芳，尚小云，程砚秋并驾齐驱，独领风骚几十年的艺术大师！二十八集电视连续剧《荀慧生》以大量详实的史料，以鲜为人知的故事向我们讲述了一个真实的令人信服的荀慧生；一个历尽坎坷，令人荡气回肠的荀慧生；一个被金钱、权势、美女包围而自强不息的荀慧生；一个深受民众喜爱而也深爱民众的荀慧生；一个不畏强暴有民族气节的荀慧生；一个为京剧艺术孜孜不倦追求，勇于改革创新，奋斗了一生的荀慧生！
荀慧生纪念馆奠基仪式于2006年11月27日在河北省东光县普照公园举行。荀慧生先生的长孙荀皓与荀慧生先生关门弟子孙毓敏等一起出席了奠基仪式。